Posto su un colle alle falde del Monteluco, presso le rive del torrente Tessino, al margine inferiore della Valle Umbra, Spoleto è un antichissimo centro, abitato fin dalla preistoria, come documentato da reperti archeologici rinvenuti sul suo territorio: reperti dell' Età del Ferro, resti di mura e tombe trovate sotto il Duomo. Centro di fondazione umbra, fu romanizzato all'epoca delle guerre sannitiche nel IV sec. a.C.. Nel III sec. a.C., fu assoggettata a Roma che, nel 241 a.C., vi fondò una colonia: Spoletium, l'affiancò nelle lotte che questa intraprese contro i Cartaginesi respingendo gli eserciti di Annibale che, dopo la vittoriosa battaglia del Trasimeno, si accingevano ad avanzare su Roma, sconsigliandone, di fatto, la sua marcia. Fedele a Roma, Spoletium rimase anche negli anni successivi a quel lungo conflitto con i Cartaginesi che videro Roma impegnata su più fronti e, nel 90 a.C. fu elevata a Municipium, iscritta alla Tribù Orazia. Durante la guerra Civile (88-84 a.C.) tra Mario e Silla, la pianura di Spoletium fu teatro di un sanguinoso scontro tra le legioni di Carinate e quelle di Pompeo e Crasso e, nell'82 a.C., la città, presso le cui mura si era rifugiato lo sconfitto Carinate, fu attaccata e saccheggiata dai vincitori. Del periodo romano Spoleto custodisce ancora notevoli resti a testimonianza della sua importanza in quell'epoca, come fiorente centro dell'Impero Romano. Con la caduta di questi, nel 476 d.C., anche Spoleto conobbe le invasioni barbariche e nel 545 fu espugnata e saccheggiata dai Goti di Totila.
Nel 568 i Longobardi scesero in Italia e, occupata Spoleto, la eressero a capo di un vastissimo ducato, iniziato da Faroaldo I nel 571 ed ingrandito poi da Autari che, con il nome di Ducato di Spoleto, estendeva i suoi confini dalle vicinanze di Roma alla Pentapoli Marittima e al Ducato di Benevento.
Nel 744 Carlo Magno, re dei Franchi, conquistò il regno longobardo ed anche Spoleto fu assoggettata da questi ma, allo smembramento dell'Impero Carolingio, i duchi di Spoleto, Guido III (nell'890) e suo figlio Lamberto (nell'892), ripresero in mano le redini dello Stato, puntando direttamente alla conquista della corona imperiale. Nel 1155 Federico I Barbarossa di Svezia scese in Italia. Spoleto, fedele alla Chiesa, per affermare la sua devozione si oppose all'imperatore, ma venne vinta e distrutta perdendo quell'egemonia militare che fino a quel momento l'aveva vista al centro di un vasto territorio.
Contesa poi tra l'Impero e la Chiesa, nel 1198 venne a questa aggregata da papa Innocenzo III e definitivamente assoggettata nel 1247. Dilaniata da violente lotte intestine tra guelfi e ghibellini, fu assoggettata da Perugia, ma per breve tempo, poiché, riconquistata dal Cardinal Albornoz, Legato Pontificio, fu riaffrancata allo Stato Pontificio divenendone uno dei suoi centri più importanti.
In seguito appartenne ai Visconti, a Braccio da Montone e a Pirro Tomacelli. Insorta nella metà del XIII sec., insieme a Todi, contro lo strapotere dei Papi, Spoleto fu riconquistata dagli eserciti pontifici comandati da Giuliano della Rovere e affidata dal Papa in governatorato a Lucrezia Borgia nel 1449. Capoluogo del Dipartimento del Trasimeno durante l'occupazione francese, divenne sede nel 1814, dopo la Restaurazione, di una Delegazione Pontificia sino al 17 settembre 1860 quando le truppe del generale Brignone, dopo aver sconfitto la guardia pontificia, unirono Spoleto allo Stato italiano.